但是 ， 研究人员认为 ， 今后可以采取多种方式来避免CRISPR-Cas9系统的脱靶 。 首先 ， 可以提高有引导作用的sgRNA的特异性 ， 提高准确性；同时减少和控制Cas9-sgRNA的用量 ， 以避免脱靶；还可以改造Cas9蛋白以提高CRISPR-Cas9系统的特异性 ， 降低脱靶率；也可以运用Cas9蛋白的“关闭开关” ， 避免CRISPR-Cas9系统误切割正常的DNA或RNA 。
如果这些方式都能应用 ， 并在实践中证明它们能极大地减小脱靶率或者零脱靶 ， CRISPR-Cas9基因剪刀才有可能真正应用于临床治疗疾病 。
试验性治疗效果带来希望
2021年6月 ， 美国Intellia医药公司和再生元公司的研究人员在《新英格兰医学杂志》上报告了他们对6名患有一种称为转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见疾病患者进行试验性治疗的结果 ， 显示了积极的疗效 。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种危及生命的疾病 ， 患者的主要器官 ， 如神经和心脏中产生了错误折叠的转甲状腺素蛋白 ， 并逐渐积累 ， 因此引发神经和心血管症状 ， 严重时危及患者的生命 。
研究人员研发出的一种药物NTLA-2001实际上就是CRISPR-Cas9基因剪刀 ， 可以有针对性地持久敲除错误折叠的转甲状腺素蛋白 。 在患者注射后的第28天 ， 研究人员观察到患者产生了药物效果 ， 表明通过靶向敲除转甲状腺素蛋白可以持久降低血清转甲状腺素蛋白浓度 ， 从而治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 。 在给药后 ， 有些患者出现了轻度不良事件 ， 但所有患者都没有出现严重不良事件 。
而在此之前的2020年 ， 美国的另一个科学团队使用同样基于CRISPR-Cas9基因编辑疗法的药物CTX001 ， 试验治疗%u3B2地中海贫血和重度镰状细胞病 。
%u3B2地中海贫血的病因是珠蛋白基因变异 ， 致使血红素无法有效地携带氧气 。 镰状细胞病是红细胞含有异常的血红蛋白S 。 当红细胞中含有大量的血红蛋白S ， 容易变形为镰刀状 。 由于镰状细胞僵硬 ， 难以通过毛细血管 ， 导致血流阻塞 ， 降低毛细血管阻塞部位组织氧供给 。 血流阻塞可以导致疼痛 ， 并且随时间延长 ， 可以导致脾、肾、脑、骨骼和其他器官损害 ， 还可能出现肾衰竭和心力衰竭 。
研究人员采用CTX001对收集的患者的干细胞在体外进行基因改造 ， 然后回输到患者体内 。 CTX001可以把患者的造血干细胞改造成产生高水平胎儿血红蛋白（HbF）的红血球 ， 因而可以对患者补充供氧 。 HbF是一种携带氧气的血红蛋白 ， 出生时自然存在 ， 然后转换为成人形式的血红蛋白 。 CTX001提升HbF水平后可以减轻%u3B2地中海贫血患者的输血需求 ， 同时减少重度镰状细胞病患者的痛苦和使人虚弱的镰状细胞危象 。 试验证明 ， CRISPR-Cas9基因剪刀有初步治疗%u3B2地中海贫血和重度镰状细胞病的功效 。
【“基因剪刀”治疗人类疾病现曙光！一文看懂治疗模式与新进展】这两项试验的突破 ， 大大鼓舞了人们利用基因编辑技术治疗人类疾病的信心 。 当然 ， 目前取得进展的两项突破 ， 针对的还是比较少见的小众疾病 ， 疗效仍需进一步验证 。 但这给基因编辑技术治疗对人类危害更大的常见疾病 ， 带来了启示和希望 。