而在土木堡之变后，兵部尚书于谦开始统率京城防务，抵御蒙古军队入侵 。此时，于谦掌管的兵权，不仅是兵部，包括五军都督府的兵权，也被囊括在内 。
于谦去世后，兵部的权力，依然没有下降，反而地位开始越发重要 。在过去，五军都督府还有掌管武将提拔选任，军队操练的职权 。到了明朝中后期开始，各地都司卫所呈送给朝廷的奏报，都是直接跳过五军都督府 。
至于操练军队，也不归五军都督府管辖 。因为这些权力，都交给巡抚，以及下层军官负责 。五军都督府实际被架空了 。而这些人也不向五军都督府负责，而是向总督，或者朝廷兵部汇报 。所以，到明朝中后期，朝廷实际的最高军事机构，已经成了兵部掌管，而不是五军都督府了 。
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