首先 ， 陈义华团队对181种抗菌肽的活性逐一测试 ， 并在此基础上选取了其中最有效的11种进行了新一轮测试 。 其测试对象包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌等病原细菌 。
“我们发现这些抗菌肽只需要少许剂量就能实现多重耐药菌的显著抑制能力 。 ”论文共同作者陈义华向采访人员介绍 ， 11种抗菌肽对单个菌的最低抑菌浓度（MIC）大部分值低于每升50微摩尔（即百万分之五十摩尔） 。 在针对临床分离得到的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等多重耐药菌活性测试中 ， 有10种抗菌肽显示出强抑制能力 。
为了解其作用机理 ， 研究者通过对11种抗菌肽进行测试 ， 确定了其中部分肽的作用位点分别为细胞膜和细胞壁 。 “如果用电子显微镜观察 ， 可以看到和抗菌肽共培养的大肠杆菌细胞膜明显破裂 。 这样细胞内容物外流 ， 耐药微生物就被杀死了 。 ”陈义华向采访人员解释 。

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透射电镜下观察未经抗菌肽处理的大肠杆菌超薄切片（放大倍数8000） ， 细胞结构完整 。论文作者供图

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透射电镜下观察抗菌肽处理的大肠杆菌超薄切片（1倍最低抑菌浓度 ， 放大倍数8000） ， 可观察到细胞结构破坏和皱缩 。 论文作者供图

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透射电镜下观察抗菌肽处理的大肠杆菌超薄切片（10倍最低抑菌浓度 ， 放大倍数8000） ， 可明显观察到细胞结构的进一步破坏和内容物泄露 。 论文作者供图
据介绍 ， 经过长达30天的连续传代培养 ， 研究者并未观察到大肠杆菌产生任何抗性 。 另外 ， 他们还发现这11种优质抗菌肽中有超过一半的小肽由alpha-螺旋结构主导 ， 这种小肽或具有更强的抑菌活性 。
通过溶血实验（红细胞破裂溶解）和细胞毒性实验 ， 他们进一步从11种抗菌肽中筛选出了3种溶血性和细胞毒性相对较低的小肽 。 小鼠模型实验表明 ， 这3种小肽治疗后小鼠比未进行任何治疗的小鼠体重恢复速率明显较快；同时 ， 治疗组的肺部组织病原菌遗留量比非治疗组下降了一到两个数量级 。 验证了这三类多肽的有效性和安全性 。
“这项工作非常有意义 。 它利用机器学习的方式挖掘新颖的抗菌肽 ， 然后通过细致的微生物学测试研究它们的功能 ， 对相关领域有启发作用 。 ”另一位审稿人评论说 。
或迎来多肽类药物爆发期
当前 ， 传统新药开发困难重重 ， 从候选小分子出发 ， 要经过很多轮的筛选 ， 每一步都有很多的失败率 。 经常 ， 一个药物投入几十亿美元 ， 最后折戟而归 。
很多人常用“十年十亿美金”来形容一款新药的开发成本 。 但事实上有时还会低估其真实的研发成本 。 美国塔夫茨大学药物发展研究中心2016年研究发现 ， 最终获美国食品与药物管理局批准的每种创新药物总平均成本或高达25.58亿美元 。
“如果一开始候选分子的范围比较窄 ， 失败的风险和投入的成本会更高 。 ”王军说 ， “我们的方法说明 ， 通过深度学习可以更快、更高效地确定更多的候选分子 ， 在此基础上一步步筛选 ， 极大缩减了时间和实验的成本 。 ”
他表示 ， 理论上多肽药物可选择的序列是“天文级”的 ， 远超ZINC15数据库（目前最大的有机小分子化合物库之一）现在收集的1亿余种化学类分子总量 。 然而 ， 因为开发、利用的效率低 ， 过去40年里获批的多肽药物数量十分有限 。