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经过AI挖掘到的抗菌肽分子（10倍最低抑菌浓度）处理后的大肠杆菌 。 透射电镜下可明显观察到大肠杆菌细胞内容物的泄露及细胞膜或细胞壁的破坏 。 论文作者供图
在人体的“宇宙”中 ， 居住着数百万种微生物 。 它们相生相克、相互制衡 ， 维持着人体健康的微生态平衡 。
很多常见耐药菌 ， 如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌等都是人体共生的“原住民” 。 而人体中同样存在着克制它们的微生物及其代谢产物 。 找到这些耐药菌的“克星”作为药物是当前生命科学领域的前沿问题 。
如何在数以千万亿计的人体微生物“居民”中“捞出”这些耐药菌的天然“杀手”呢？面对这一难题 ， 中国科学院微生物研究所研究员陈义华和王军团队合作 ， 利用机器学习的方法 ， 从一万多个肠道微生物中“海淘”出三个具有显著活性和安全性的抗菌肽“潜力股” 。 相关研究3月4日发表于《自然—生物技术》 。
“整个研究令人振奋！从人体肠道微生物组挖掘抗菌肽的方法十分新颖 。 ”该刊一位审稿人评论说 。
AI开路 “海捞”奏效
长期以来 ， 微生物产生的活性代谢产物是开发抗菌药物的重要资源 。 青霉素、头孢菌素、红霉素、万古霉素、达托霉素……临床使用的抗菌药物中 ， 超过一半来源于微生物 。
科学家认为 ， 人体肠道中庞大的微生物“居民”中也蕴含着与耐药病原菌共生的克星 ， 它们的代谢产物能够抑制耐药菌的活性 。
抗菌肽（AMPs）就是这样一类具有抗微生物活性的小肽（序列在几个到几十个氨基酸残基之间） 。 以往研究发现 ， 它们经过简单的后修饰或不经任何修饰就能直接发挥作用 ， 达到抑制病原微生物的效果 。 它们能抵御多重耐药菌 ， 同时不易产生耐药性的抗菌肽 ， 被认为是可能替代传统抗生素的下一代抗菌剂 。
近些年来 ， 测序技术发展诞生的海量微生物组数据为人们寻找这样的活性肽提供了丰富的数据资源 。 但挖掘方法的局限阻碍了相关研究的步伐 。
一次午餐时 ， 研究细菌的陈义华和做生物信息学的王军谈到此事 ， 便一拍即合 ， 跃跃欲试 。
“人体肠道微生物互作网络错综复杂 ， 存在许多序列短、多样性高、相似性低的功能多肽 ， 怎么区分它们是个难题 。 ”文章共同通讯作者王军向《中国科学报》解释 ， 人工智能深度学习方法为此提供了机遇 。
研究团队采用自然语言学习（NLP）的多种神经网络方法 ， 把氨基酸序列当做“语言” ， 训练人工智能学习现有抗菌肽的组织方式 ， 从而让其根据“经验”识别氨基酸短序列 ， 区分相似的多肽 。 通过选取三种NLP神经网络模型来预测鉴定 ， 他们实现了抗菌肽挖掘模型的构建和优化 。 在测试集中 ， 该模型的精确度达到了91.31% 。
有了模型 ， 接下来的就是放开手脚挖掘数据——研究团队对1万多个微生物组进行了“海淘” ， 挖掘并合成了216种潜在的新型抗菌肽 。 经实验验证 ， 其中181种新型抗菌肽具有抗菌活性（占83.8%） 。 进一步实验表明 ， 抗菌肽对多重耐药革兰氏阴性菌具有较强的抑菌能力 。
这些抗菌肽是否新颖呢？对此 ， 王军表示：“它们绝大多数与已知的抗菌肽序列同源性低于40% 。 而且最终选取的抗菌肽作用机制不单一 ， 体现出我们的方法没有特定的偏好性 。 ”
层层筛选 “万里挑三”
新抗菌肽拿到了 ， 接踵而至的是三个关键问题：它们的抗菌活性究竟如何？作用机理是什么？是否安全可靠？