2001年,北京协和医院牵头全国6家医院对西布曲明进行了上市前临床验证,共有250例患者参加了该项随机双盲安慰剂对照研究 。经过24周治疗,患者体重降低(6.52±3.95)kg,并能够显著降低空腹和餐后1小时血糖 。
作用于胃肠道、抑制食物吸收类药物
胃肠道胰脂酶抑制剂奥利司他能够特异地与胃肠道胰脂酶甘油三酯结合位点发生不可逆的结合,从而饮食中大约30%甘油三酯不被分解和吸收,随粪便排出体外;同时甘油三酯的分解产物甘油、游离脂肪酸及甘油单脂的产生也相应减少,由于甘油、脂肪酸的存在对胆固醇的吸收有促进作用,因此胆固醇在小肠的吸收亦相应减少,促进了能量负平衡从而达到减重效果 。
北京协和医院牵头进行的对400多例肥胖患者进行24周治疗的研究结果显示,患者体重降低了(6.05±0.21)kg,且患者血压、血脂和血糖情况显著改善 。服用奥利司他后吸收入血的药物不到1% 。药物相关的不良反应主要包括带便性胃肠排气、油性斑点、大便紧急感、脂性便和大便次数增多等胃肠道症状 。不推荐有胃肠道疾病、胆汁淤积症或进行过胃肠道手术的患者服用奥利司他 。
新型及正在研发的减重药物
目前已有的减重药物所致的明显不良反应或有限的治疗效果推动了新型药物的研发 。其中中枢神经系统的内源性大麻素CB1受体拮抗剂是目前备受关注的减重药物,它通过选择性拮抗中枢大麻素CB1受体,达到抑制食欲的效果 。同时,它在外周组织中能从转录水平增加脂联素基因的表达,从而对胰岛素抵抗、血脂、血压和血糖等发挥独立于减重作用以外的益处 。
利莫纳班是一种中枢神经系统的内源性大麻素CB1受体拮抗剂 。较大规模的人群研究证实,利莫纳班能够在有效减轻体重的同时,改善上述危险因素 。目前该药已经在欧洲等国家上市,而对于亚洲肥胖人群的临床研究还在进行中 。已有的临床资料提示,使用该药物可能出现精神神经系统的不良反应,包括抑郁症等 。
其他还有许多种类作用于不同靶点具有减重潜能的药物正在研发中 。存在于自然界植物中的植物固醇和甾醇在结构上与胆固醇类似,能够竞争性抑制胆固醇在小肠的吸收,其类似物(FM-VP4)在动物和人体试验的结果均证实在不改变饮食的情况下具有降低体重的作用,并降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平 。
具有抗氧化应激作用的血管活性肽肾上腺髓质素同样在脂肪组织中表达,作为脂肪细胞因子家族一员可能参与肥胖症发生,已成为新的减重药物作用靶点 。
十八酰辅酶A去饱和酶是单酰不饱和脂肪酸的生物合成过程中的限速酶,是重要的体重代谢调控点,脂肪酸羟化酶抑制剂能够抑制SCD的活性,诱导脂肪酸氧化达到减重的效果 。
有关脂肪酸合成酶抑制剂的基础研究显示,化合物FAS-57,183能够通过中枢发挥抑制食欲的作用,而FAS-89B能够刺激外周组织特别是脂肪组织中脂肪酸氧化速度,单独和联合使用上述化合物均有显著的减轻体重作用,而且动物试验显示具有良好的安全性 。
酪氨酸磷酸化是胰岛素和瘦素的重要信号传导通路,蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)被证实是胰岛素和瘦素信号传导的重要负向调节剂, PTP1B抑制剂通过加强胰岛素和瘦素的信号传导改善上述两种激素的作用,从而达到治疗2型糖尿病和肥胖症的目的 。
线粒体解耦联蛋白(UCP-1,2,3)和β3肾上腺能受体是通过影响脂肪组织的产热参与肥胖症发生,目前正在作为减重药物作用的靶点被深入研究,以期发现新的增加耗能的药物,达到动员脂肪组织、降低体重的目的 。
【单纯性肥胖症治疗现状及进展】