(2)3 位是具有弱酸性的酚羟基,17 位是碱性的 N-甲基叔胺,因此,吗啡具有 酸碱两性 。临床上用吗啡的盐酸盐 。
(3)吗啡及其盐类的化学性质不稳定,在光照下即能被空气氧化变质,这与吗啡具有苯酚结构有关 。氧化可生成伪吗啡和 N-氧化吗啡 。伪吗啡亦称双吗啡,毒性增大 。故本品应避光,密封保存 。
(4)吗啡在酸性溶液中加热,可脱水并进行分子重排,生成阿扑吗啡 。阿扑吗啡为多巴胺激动剂,临床上用作催吐剂 。
(5)口服生物利用度低,故一般制成注射剂或缓释片 。
(6)将吗啡 3 位羟基甲基化得到可待因,可待因具有较强的镇咳作用 。
(7)吗啡 3 位、6 位羟基同时酯化,得到二乙酰吗啡即海洛因,将吗啡的 N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代后,得到烯丙吗啡和纳洛酮等,为吗啡受体的拮抗剂 。纳洛酮用于吗啡类药物中毒的解救,美沙酮用于海洛因成瘾的戒除zhi疗 。
(8)将可待因的 6 位羟基氧化成酮,同时将 7 位的双键氢化得到的镇痛药物羟考酮为阿片受体纯激动剂 。无极量限制,镇痛作用无封顶效应 。羟考酮控释片具有双相吸收模式,减少了患者服药的次数,使患者对药物具有良好的顺应性 。
合成镇痛药分类
①哌啶类(吗啡结构保留 A、D 环):哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等;②氨基酮类:美沙酮;③其他类:布桂嗪、曲马多 。
哌啶类
(1)哌替啶是 4-苯基哌啶类,结构中酯羰基的邻位有苯基存在,空间位阻大,水溶液短时间煮沸不至于被水解 。代谢物去甲哌替啶代谢慢,积蓄,易诱发癫痫,不推荐用于慢性疼痛 。
(2)芬太尼亲脂性高,易于通过血脑屏障,起效快,作用强,作用时间短,这源于芬太尼脂溶性大,在体内迅速再分布造成药物浓
度下降 。
(3)属于前体药物的瑞芬太尼无累积性阿片样效应,酯键易水解,注射给药,体内迅速水解无活性的羧酸结构,不蓄积 。临床用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛 。
氨基酮类
代表药物是美沙酮 。美沙酮的左旋体镇痛作用强,右旋体作用极弱,左旋体用于海洛因成瘾的戒断zhi疗,镇痛作用强,药用外消旋体,成瘾性小,戒断症状轻 。
其他合成镇痛药
(1)布桂嗪又名强痛定,是阿片受体的激动-拮抗剂 。临床上用于各种疼痛,如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛 。连续使用可致耐受和成瘾 。
(2)曲马多是微弱的从阿片受体激动剂,分子中有两个手性中心,临床用其外消旋体 。代谢生成 O-脱甲基曲马多,镇痛作用为曲马多的 2 ~ 4 倍,曲马多的镇痛作用显著 。用于中重度、急慢性疼痛的止痛,对呼吸抑制的作用小,成瘾性也小 。可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛 。
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