导读：2020年12月30日 ， 据NMPA官网显示 ， 礼来制药CDK4/6抑制剂阿贝西利获批上市 ， 这是国内获批的第二款CDK4/6抑制剂 。 阿贝西利（Abemaciclib）商品名为唯择（Verzenio） ， 这是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂 ， 由礼来公司开发 ， 能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6） ， 恢复细胞周期调控 ， 并阻止肿瘤细胞增殖 。

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乳腺癌在严重威胁女性健康的恶性肿瘤中位居首位 ， 其中ER+/HER-2-亚型约占70％ 。 据报道 ， 我国每10名新诊断的乳腺癌患者中就有1名为晚期乳腺癌 。 晚期乳腺癌患者的中位生存时间仅为2年左右 ， 5年生存率仅为20%左右 。 此外 ， 早期乳腺癌患者经过手术和标准化疗后仍有30%-40%发展为晚期乳腺癌 ， 晚期乳腺癌患者亟需全新的治疗方式 。 研究表明 ， 细胞周期调控与乳腺癌的发生发展密切相关 。 细胞周期依赖性激酶抑制剂可以选择性抑制肿瘤组织中Cyclin-CDK复合物的活性 ， 从而阻断细胞周期进程 ， 阻止肿瘤细胞的异常增殖[1] 。
阿贝西利（Abemaciclib）商品名为唯择（Verzenio） ， 这是一种新型的口服靶向CDK4/6抑制剂 ， 由礼来公司开发 ， 能够选择性抑制周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6） ， 恢复细胞周期调控 ， 并阻止肿瘤细胞增殖 。 该药物于2017年在美国和2020年在中国获得批准上市 。
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1. 阿贝西利的研发与作用机制
当CDKs-Cyclins-CKIs网络发生异常时 ， 我们就需要寻找药物来帮助维持细胞周期调控的稳态 。 有文献表明 ， CDK（细胞周期蛋白激酶）及其调节因子和底物是不同类型癌基因改变的靶点 ， 这就促使科学家们对小分子CDK抑制剂的探寻 。 目前有两种不同治疗策略可以调节CDK活性：针对CDK活性的主要调节因子（间接策略）和抑制CDK的催化活性（直接策略） 。 而直接抑制CDK活性一直是开发强效细胞周期抑制剂最成功的策略 。
阿贝西利是CDK4/CDK6的抑制剂 ， 这些激酶与细胞周期蛋白（Cyclin）结合 。 在雌性受体（ER）阳性的乳腺癌细胞系中 ， Cyclin D1和CDK4/6促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、细胞周期进程和细胞增殖 。 体外实验表明 ， 持续暴露于阿贝西利可抑制RB的磷酸化 ， 阻止细胞周期从G1到S期 ， 从而导致衰老和凋亡 。 在小鼠体内成瘤模型中 ， 阿贝西利每天作为单一药物或与抗雌激素药物联合使用 ， 导致肿瘤体积缩小 。

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2. 阿贝西利的临床研究
阿贝西利（Abemaciclib）批准在国外治疗晚期或转移性乳腺癌是基于两项名为MONARCH-2和MONARCH-3的III期临床试验的结果[2] 。 MONARCH-2研究结果显示 ， 阿贝西利+氟维司群可显著改善HR+/HER-2-患者内分泌治疗后的中位PFS（16.4个月和9.3个月）和OS（46.7个月和37.3个月） 。 MONARCH-3的结果显示 ， 阿贝西利+芳香化酶抑制剂可显著延长既往未接受系统治疗的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2个月vs 14.8个月） 。
此外 ， 阿贝西利对早期乳腺癌患者也有效 。 一项多中心III期临床试验 MONARCH-E[3]的结果表明：对于 HR+/HER-2-的早期乳腺癌患者 ， 相比传统标准术后辅助内分泌治疗 ， 阿贝西利联合术后辅助内分泌治疗能够显著降低乳腺癌的复发风险或死亡相关风险 。